Ретинол в коррекции возрастных изменений кожи: обзор клинической эффективности и безопасности
doi: 10.17116/klinderma20146115-119
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 6, 2014
Е.И. КАСИХИНА, М.С. КОЛБИНА
ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359; 2 Городская поликлиника
No46 Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 105064
Статья посвящена биологическим особенностям старения кожи и
возможностям применения ретинола в клинической практике. Представлены
отечественные данные о безопасности и эффективности отечественного
дерматопротектора.
Старение кожи является непрерывным процессом, который влияет на внешний
вид и функции кожи. Течение этого процесса определяется внутренними
факторами (генетические) и внешними (состояние экологии окружающей среды
и образ жизни) [1, 2]. Воздействие на клетки кожи активных форм
кислорода, клеточный стресс, замедление обмена веществ в клетках и
тканях снижают регенерацию и репарацию кожи. Типичными признаками
старения кожи являются сухость и шелушение, гиперкератоз, снижение
иммунной и защитной функций кожи и, как следствие, появление возрастной
пигментации и новообразований [3, 4]. Научные изыскания последних лет
показывают, что топические ретиноиды являются стратегически важными
средствами antiage-терапии, профилактики фотостарения и лечения
фотоповреждений [5, 6].
Ретиноиды представляют собой структурные аналоги витамина А. Более 60
лет ретиноиды успешно применяют в клинической практике. За это время
появилось три поколения ретиноидов, а количество их содержащих
препаратов превысило 2500. На сегодняшний день в дерматологии выделяют
более 125 патологических состояний, при которых назначение ретиноидов
может быть эффективно.
Ретинол — один из самых известных представителей 1-го поколения
ретиноидов. Препараты на его основе есть в арсенале каждого российского
дерматолога. Хотя многоцентровые исследования по оценке эффективности
ретинола не проводились, существует множество исследований, в ходе
которых оценивается биологическая и клиническая эффективность этого
вещества [7, 8].
Широко известный как витамин А, ретинол принадлежит к семейству
эндогенных природных ретиноидов и является предшественником
ретинальальдегида и трансретиноевой кислоты. Несмотря на то что ретинол —
предшественник ретиноевой кислоты, в зарубежной практике с 1984 г. он
преимущественно используется при производстве косметической продукции и
безрецептурных средств [9].
Однако следует учитывать, что в должных дозировках ретинол обладает
выраженной биологической активностью и оказывает значимый клинический
эффект, особенно при коррекции патологических состояний, напрямую или
опосредованно связанных с воздействием ультрафиолетового излучения. В
ходе проведенного исследования (R. Kafi и
соавт., 2007) [10] было продемонстрировано, что при использовании
ретинола у пожилых людей значительно улучшался внешний вид кожи областей
тела, не защищенных от воздействия солнечных лучей. A. Rawlings и
соавт. [11] в рандомизированном исследовании, проводимом в течение 12
нед, подтвердили эффективность ретинола пальмитата для
профилактики хроно- и фотостарения по сравнению с контрольной группой (р<0,001).
Учитывая минимальные побочные эффекты ретинола, его использование может
стать одним из приоритетных вариантов решения такой проблемы, как
тактика ведения «возрастных» пациентов с различной кожной патологией.
Для пожилых людей характерны сухость и шелушение кожи: по мере старения
сухость кожи увеличивается, а жирность — снижается. Частично эти
изменения могут быть обусловлены возрастными нарушениями барьерной
функции: уменьшением содержания липидов, а также филаггрина в эпителии,
что в конечном итоге увеличивает трансэпидермальную потерю жидкости
(ТЭПЖ) [12]. Почти все формы экземы рук у пожилых лиц начинаются с
нарушения барьера рогового слоя, которое сопровождается ТЭПЖ [13]. У
«возрастных» пациентов истончение эпидермиса реализуется в основном за
счет уменьшения толщины шиповатого слоя и частичного или полного
исчезновения зернистого слоя. В старческом возрасте шиповатый слой может
состоять из двух рядов клеток. В эпидермисе уменьшается количество
клеток Лангерганса, в тех же, которые сохраняются, отмечаются
дистрофические изменения (просветление матрикса, цитоплазмы), а иногда —
частичный лизис клетки, что приводит к резкому снижению защитных
свойств эпидермиса.
Ретиноиды хорошо известны своими способностями влиять на ряд клеточных
процессов, таких как рост и дифференцировка клеток, апоптоз и
эмбриональное развитие, иммуномодуляция. Многие из эффектов, в том числе
ретинола, объясняются результатом их взаимодействия со специфическими
рецепторами к ретиноевой кислоте и существова-
нием ретиноид-связывающих белков (рис. 1) [14]. Так, при применении
ретинола с антиоксидантами (витамины С, Е, цинк) было отмечено улучшение
барьерной функции кожи и увеличение активности клеток иммунной системы
[15, 16]. В своем исследовании J. Fluhr и соавт. [17] подтвердили, что
применение ретинола на протяжении 2 нед значительно
уменьшает трансэпидермальную потерю воды, что напрямую свидетельствует
об улучшении барьерных свойств кожи. Результаты экспериментов [18]
доказали, что применение 1,6% ретинола на нормальной коже человека
вызывает утолщение эпидермиса и повышает экспрессию м-РНК CRABP II и
CRBP (ретиноид-связывающих белков).
На сегодняшний день известно, что УФО активирует экспрессию генов
матричных металлопротеиназ (ММР). Вследствие этого активизируется
образование коллагеназы, желатиназы и стромелизина — ферментов ММР,
разрушающих коллаген [19—21]. Уменьшение содержания коллагена I типа под
воздействием УФО также объясняется активацией ММР. Сравнительно недавно
было продемонстрировано, что помимо многочисленных механизмов действия
ретиноидов, противовоспалительный эффект производных витамина А
реализуется путем подавления системы toll-подобных рецепторов (TLR-2).
Учитывая провоспалительную природу ультрафиолет-индуцированного
старения, вполне возможно, что TLR-2 также обусловливают изменения кожи
при старении. Поскольку TLR-2 регулируют экспрессию ММР, можно
предположить, что эффект топических ретиноидов отчасти реализуется за
счет подавления экспрессии ММР вследствие угнетения системы TLR-2 [22].
J. Varani и соавт. [23] изучали влияние местного применения 1% ретинола у
лиц в возрасте 80 лет и старше (n=53) с характерными возрастными
изменениями кожи. Авторы [23, 36] отметили, что применение ретинола в
течение 7 дней ингибировало активность MMP, коллагеназы и желатиназы с
соответствующим усилением синтеза фибробластами коллагена в образцах
исследуемых тканей. S. Seité и соавт. [16] провели два двойных слепых
плацебо-контролируемых клинических исследования у женщин в
постменопаузе. Результаты наружного применения 0,04 и 0,07% ретинола в
комбинации с 3 и 3,5% витамином C оценивались через 3 и 6 мес. Через 3
мес основные изменения были зарегистрированы в эпидермисе (уменьшалась
выраженность гиперкератоза и eвеличивалось число рядов мальпигиева
слоя). Через 6 мес были отмечены положительные структурные изменения в
дермоэпидермальном соединении, увеличивалось содержание коллагена I
типа, что приводило к изменению соотношения коллагена I и III типов.
На сегодняшний день доказано, что ретинол взаимодействует с системами
ядерных рецепторов (RARs) и в ходе метаболизма может превращаться в
третиноин, являющийся гормоном [18]. Ядерные рецепторы RARs и RXRs
относятся к большому суперсемейству ядерных гормон-чувствительных
рецепторов, которые включают рецепторы к стероидам, гормонам щитовидной
железы и витамину D. Очевидно, что взаимодействие этих рецепторов
активно изучается в связи с применением топических и системных
ретиноидов для терапии аллергодерматозов, резистентных к традиционному
лечению топическими глюкокортикостероидами и УФ-терапии [24—26].
Одно из наружных средств, в состав которых входит ретинол, является
мазь, в состав которой входят 0,5% ретинола пальмитат и 3%
диоксометил-тетрагидропиримидин (метилурацил) на эмульсионной основе,
была специально разработана для лечения аллергических заболеваний кожи.
Показаниями к назначению являются экзема, нейродермит,
атопический дерматит. В.И. Альбанова и соавт. [27,28] оценили
эффективность мази в лечении атопического дерматита и отметили его
противовоспалительное и противоаллергенное свойства, а также влияние на
основные кожные симптомы. Использование мази снижало сухость на 30%,
уменьшало отечность на 35%, лихенификацию ко-
жи — на 50%, зуд — на 50%, частоту сопутствующей инфекции кожи — на 50%,
тогда как остальные параметры оставались на том же уровне.
Результаты исследований [29] показали, что подобная мазь стимулирует
пролиферацию клеток эпидермиса и модифицирует воспалительный процесс,
активизируя фибробластическую реакцию дермы; при этом представляется
важным отмеченное при изучении предлагаемой лекарственной формы
сочетание интенсивной регенерации кожи с отсутствием проявлений
гиперкератоза. Одним из примечательных молекулярных механизмов действия
ретинола является увеличение активности пролиферации кератиноцитов за
счет запуска эпидермального фактора роста. Этот фактор участвует в
заживлении кожных ран, что крайне важно для пожилых пациентов,
получающих химиотерапию [30]. Поскольку в состав мази входит метилурацил
(структурный аналог естественного нуклеотида — тимин), который является
известным стимулятором регенерации, обладает анаболическим,
иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, спектр применения
мази значительно расширяется (рис. 2) [29, 31]. Так, использование мази в
хирургической практике позволило оптимизировать сроки лечения, особенно
при ожогах и лечении гнойных и инфицированных ран, добиться более
ранней регенерации при трофических язвах и более быстрого их заживления
[32].
Считается, что эффективность ретинола в 20 раз слабее, чем третиноина.
Однако доказано, что ретинол, применяемый без окклюзионной повязки,
интенсивнее проникает в кожу, чем ретиноевая кислота в тех же условиях
[12]. Таким образом, ретинол в концентрации 0,25% может быть эффективным
средством лечения при нанесении на кожу. В данной концентрации ретинол
не раздражает кожу, но вместе с тем индуцирует клеточные и молекулярные
изменения, сходные с теми, которые наблюдаются при нанесении на кожу
0,025% ретиноевой кислоты. При аппликации ретинола с данной
концентрацией в коже отмечаются гистологические и молекулярные
изменения, аналогичные таковым при нанесении ретиноевой кислоты [8]. Еще
одно важное обстоятельство: при аппликации ретинола общий уровень
ретиноевой кислоты в организме существенно не повышается [33]. Кроме
того, мазь с ретинолом не вызывает статистически значимых изменений
содержания гемоглобина, клеточного состава периферической крови и других
биохимических
показателей, отражающих состояние белкового, липидного, углеводного и
минерального обменов [33]. Данное наблюдение свидетельствует в пользу
того, что при местном применении абсорбция ретинола пальмитата
минимальна, за счет чего отмечается достаточно большая широта
терапевтического действия и возрастного диапазона. Несмотря на то что
ретинол взаимодействует с RARs и в ходе метаболизма может превращаться в
третиноин, такое явление, как возникновение эритемы, при использовании
ретинола регистрируется редко [12, 34, 35].
Таким образом, на основании данных литературы можно сделать вывод, что
ретинол является эффективным и сравнительно безопасным средством лечении
старения и фотостарения кожи.